L'empire que s'est constitué Séleucos, au terme de quarante années de lutte, s'étire de l'Afghanistan aux Détroits et du Pont à la Syrie. Aucune unité linguistique ou religieuse dans ces vastes contrées, découpées en 72 satrapies : on y parle le grec, l'araméen, le perse et toutes sortes de dialectes asiatiques ; on rend des cultes au panthéon grec, aux divinités indigènes d'Anatolie ; on adore Ahura-Mazdâ dans les hautes terres iraniennes et le Dieu unique des juifs dans la diaspora…
L'organisation de l'empire de Séleucos est difficile à définir tant elle est diverse. On peut diviser le royaume séleucide en deux entités administratives : un territoire sur lequel le roi exerce directement son pouvoir (la chôra royale) et un ensemble de zones dans lesquelles l'autorité royale est déléguée (avec plus ou moins de fidélité à la dynastie) à des cités, des gouverneurs, des peuples (ethnies) ou des sanctuaires. Redevances et tribut au trésor royal sont régulièrement perçus, même si l'administration politique et financière des Séleucides apparaît moins rigoureuse que chez leurs voisins lagides.
Séleucos Ier se distingue des autres diadoques par son active politique d'urbanisation : on lui attribue plus de 50 fondations (ou refondations) de cités et plusieurs Antioche, Séleucie ou Alexandrie parsèment son royaume. Ces villes, surtout celles de Syrie, restent des modèles de l'urbanisation hellénistique : leur construction en damiers (les rues se coupent à angle droit) et la répartition des édifices publics, commerciaux ou d'habitat par quartiers obéissent aux règles établies par Hippodamos de Milet, qui dessina au Ve siècle le plan du Pirée. En 300, Séleucos Ier fonde Antioche sur les bords de l'Oronte, dans une vallée riche et fertile et au carrefour des grandes routes empruntées par les caravanes. Ville commerçante prospère, grand centre de l'industrie textile et riche en ateliers où l'on travaille les métaux précieux, Antioche n'aura pourtant jamais le rayonnement culturel d'Alexandrie ou de Pergame.
Le choix de cette capitale fait de la Syrie le véritable centre du royaume et marque la volonté de Séleucos Ier d'assurer sa suprématie sur les côtes asiatiques de la Méditerranée (suprématie que les Ptolémées ne cesseront de lui disputer dans les nombreuses “guerres de Syrie”). Mais, en même temps, trop éloignée du centre géographique de l'empire (les Achéménides administraient leurs territoires à partir des villes iraniennes), Antioche, siège du pouvoir royal, ne peut prétendre contrôler la totalité des régions situées aux confins de l'Asie Mineure. Et, finalement, l'histoire de la dynastie séleucide est celle de la lente désagrégation d'un ensemble trop vaste et trop diversifié.
Assassiné en 281 par Ptolémée Kéraunos (fils aîné de Ptolémée Ier Sôter et roi de Macédoine), Séleucos Ier est remplacé par son fils Antiochos Ier, associé au pouvoir depuis 293. Dès les débuts de son règne, il doit affronter les sécessions des territoires de l'Asie du Nord et du Centre : la Bithynie, le Pont et la Cappadoce s'érigent en royaumes indépendants.
S'il parvint à repousser les Galates, redoutables guerriers qui envahirent l'Asie Mineure en 278, et à les cantonner dans une partie de la Phrygie (qui devint plus tard la Galatie), il ne peut empêcher Pergame de se constituer en royaume sous l'autorité d'Eumène Ier (vers 262).
L'Arménie, gouvernée par des princes indigènes, ne reconnut jamais la suzeraineté des Séleucides. Le Pendjab attendit à peine la mort d'Alexandre pour reconquérir son indépendance. De son côté, le satrape Atropatès érige une partie de la Médie en principauté (la Médie Atropatène) et n'entretient plus que de rares contacts avec Antioche.
Vers 250, sous le règne du successeur d'Antiochos Ier, Antiochos II, le gouverneur grec de Bactriane, Diodote, fonde un royaume grec, coupé du reste de l'empire.
En 247, les Parthes, envahisseurs d'origine scythe et qui razziaient régulièrement l'Est de l'Iran, occupent une satrapie séleucide, la Parthie, dont ils prennent le nom. Leur roi, Arsace Ier, fonde la dynastie des Arsacides : au IIe siècle, Mithridate Ier (vers 174-136) annexe la Médie, la Perse, prend le titre de Grand Roi et étend l'Empire parthe de l'Euphrate à l'Indus. Cavaliers magnifiques, les Parthes se libérèrent de la domination séleucide, puis tinrent tête aux Romains jusqu'au IIIe siècle apr. J.-C., époque à laquelle ils furent renversés par les Sassanides.
La fin du règne d'Antiochos II est assombri par de sanglantes luttes dynastiques entre ses deux épouses, Laodicé et Bérénice, et leurs fils respectifs.
Minée par la médiocrité des souverains, les intrigues de cour, les trahisons, les incessants combats avec les Ptolémées, la lignée des Séleucides compte un dernier grand roi en la personne d'Antiochos III (223-187). Quand il prend le pouvoir, à la mort de son frère Séleucos III, il doit faire face aux ambitions d'Attale de Pergame en Asie Mineure et à la suprématie de l'Egypte sur la Méditerranée. D'emblée, il mate les rébellions des satrapes orientaux et soumet la Médie. Malgré de sérieux revers contre d'autres rébellions soutenues par l'Egypte, il parvient à rassembler une armée de 100 000 fantassins et 20 000 cavaliers qu'il lance dans une série de campagnes en Asie occidentale (212-204) : il soumet l'Arménie, la Bactriane, la Parthie et reçoit le surnom mérité d'Antiochos le Grand. Vainqueur des Ptolémées lors de la cinquième “guerre de Syrie”, il retrouve la suprématie sur les côtes orientales de la Méditerranée. Mais il fut finalement vaincu par les Romains et la paix d'Apamée (188) l'obligea à céder toute la partie asiatique située à l'ouest du Taurus et à payer de lourdes indemnités à ses vainqueurs. En l'obligeant à leur livrer sa flotte, les Romains se réservaient désormais le contrôle exclusif du trafic méditerranéen.
Les successeurs du dernier grand roi séleucide ne purent jamais secouer le joug romain. Quand Pompée annexe la Syrie en 64, il sonne le glas de la présence grecque et hellénistique en Asie.
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